Güçlü akne tedavisinin bilinmeyen yüzü (1): Roaccuttan

Ergenlik döneminde başlayan birkaç sivilce, zaman içinde aynaya bakma biçimini, sosyal ilişkileri, özgüveni ve yaşam kalitesini değiştirebiliyor. Özellikle derin, ağrılı nodül ve kistlerle seyreden, iz bırakma riski taşıyan veya standart tedavilere yanıt vermeyen akne vakalarında tedavi seçenekleri genişlerken bir etken madde diğerlerinden daha fazla tartışılıyor: İsotretinoin.

Türkiye’de uzun yıllardır bilinen marka isimlerinden biri olan Roaccutane ile özdeşleşen isotretinoin, ağızdan kullanılan güçlü bir retinoid. Amerikan Dermatoloji Akademisi’nin 2024 tarihli akne kılavuzu; ağır akne, psikososyal yük veya skar riski bulunan ya da standart oral ve topikal tedavilere yanıt vermeyen hastalarda isotretinoini güçlü biçimde öneriyor. 2026’da güncellenen EuroGuiDerm kılavuzu da isotretinoinin hangi hasta gruplarında tercih edilmesi gerektiğini, doz stratejilerini ve güvenlik başlıklarını yeniden ele alıyor.

İlacın etkili oluşu ise güvenlik tartışmasını ortadan kaldırmıyor. Tam tersine, isotretinoin söz konusu olduğunda tedavinin başarısı kadar gebelikten korunma, doğurganlık ve hastanın tedavi sürecindeki takibi de önem taşıyor. İsotretinoin hangi tip hastalarda gerçekten gündeme geliyor? Gebelik neden tedavi boyunca kesin biçimde önleniyor? Erkeklerde sperm ve cinsel işlevler etkileniyor mu? Kadınlarda yumurtalık rezervi konusunda bilim ne söylüyor? Bu soruların yanıtlarını Kadın Hastalıkları Doğum ve Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Prof. Dr. Cem Dane, Üroloji ve Androloji Uzmanı Op. Dr. Semih Güleser ile konuştuk.

Gebelik söz konusu olduğunda risk başka bir boyuta taşınıyor

Isotretinoinin en iyi bilinen ve üzerinde en güçlü bilimsel uzlaşı bulunan riski, gebelikte ortaya çıkıyor. İlaç, gebelik sırasında embriyo ve fetüs açısından güçlü bir teratojen olarak kabul ediliyor. FDA da isotretinoini “yüksek derecede teratojenik” olarak tanımlıyor ve gebelikte embriyo-fetal toksisite riskini azaltmak amacıyla özel bir risk yönetim sistemi uyguluyor.

Tarihsel çalışmalar, gebelik sırasında isotretinoine maruz kalmanın bebeğin yüz, kalp, beyin ve sinir sistemi gibi gelişmekte olan organlarında ciddi doğumsal sorunlarla ilişkili olduğunu ortaya koydu. 2021 yılında yayımlanan bir sistematik derleme ve meta-analizde, gebelik sırasında veya gebelik öncesinde isotretinoine maruz kalan 2 bin 783 kadını kapsayan 10 araştırma incelendi. Çalışmalarda, doğumla sonuçlanan gebelikler arasında ciddi doğumsal kusur oranı yaklaşık yüzde 15 olarak hesaplandı.

Araştırmacılar, eski çalışmalarla daha yeni araştırmalar arasında da fark bulunduğuna dikkat çekti. 2006 yılından sonra yapılan çalışmalarda, isotretinoin kullananlarla kullanmayanlar arasında ciddi doğumsal kusur görülme sıklığı açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Araştırmacılara göre bu değişimde gebelikten korunmaya yönelik uygulamaların yaygınlaşması ve ilacın daha kontrollü kullanılmaya başlanması etkili olmuş olabilir.

Kadın Doğum Uzmanı Prof. Dr. Cem Dane, bu nedenle gebelikten korunmanın tedavinin ayrılmaz bir parçası olduğunu vurguluyor. Prof. Dr. Dane, “Isotretinoin, sentetik bir A vitamini türevi (sistemik retinoid) olup klasik ve güçlü bir teratojendir” diyor. Prof. Dr. Cem Dane’ye göre embriyo üzerindeki etkiler özellikle kraniyofasiyal yapı, kalp-damar sistemi, merkezî sinir sistemi ve timus gibi yapılarda ortaya çıkabiliyor. Mikrotia veya anotia, dış kulak yolu anomalileri, yarık damak-dudak, mikrognati, bazı konotrunkal kalp defektleri, hidrosefali, mikrosefali, serebellar gelişim bozuklukları ve timus anomalileri literatürde tanımlanan etkiler arasında bulunuyor. Bu nedenle gebelik potansiyeli bulunan hastalarda tedavi öncesi ve tedavi süresince gebelikten korunma kritik önem taşıyor.

FDA’nın iPLEDGE sisteminde de isotretinoin kullanan ve gebelik potansiyeli bulunan kişiler için tedaviden önce, tedavi boyunca ve tedavinin bitiminden sonraki bir ay boyunca gebelikten korunma şartları yer alıyor. Sistem, iki farklı etkili korunma yönteminin birlikte kullanılmasını öngören bir yaklaşım içeriyor.

Tedavi sırasında gebelik oluşursa ne yapılmalı?

İstenmeyen gebelik ortaya çıktığında konu yalnızca ilacın kesilmesine indirgenemiyor. Prof. Dr. Cem Dane, gebeliğin fark edilmesiyle isotretinoin kullanımının derhâl durdurulması ve hastanın ayrıntılı biçimde bilgilendirilmesi gerektiğini belirtiyor. Gebelik haftasının belirlenmesi, perinatolojik değerlendirme ve uygun zamanda ayrıntılı fetal incelemelerin planlanması gerekiyor.

Burada önemli bir ayrım bulunuyor: Gebeliğin sonlandırılması konusunda tıbbi risk değerlendirmesi yapılabilir ancak karar hastanın bilgilendirilmiş rızası çerçevesinde ele alınmalı. Prof. Dr. Cem Dane, gebeliğin devamına karar verilen durumlarda perinatoloji takibinin önemine dikkat çekiyor. Yüksek çözünürlüklü ultrasonografi ve gebeliğin uygun döneminde fetal ekokardiyografi gibi incelemeler gündeme gelebiliyor.

2024 yılında International Journal of Dermatology dergisinde yayımlanan bir başka araştırma ise gebelik sırasında isotretinoine maruz kalan kadınların gebelik sonuçlarına odaklandı. Zeynep Tırmıkçıoğlu ve Aslı Tatlıparmak tarafından yürütülen çalışmada, 2016-2020 yılları arasında İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Farmakoloji ve Toksikoloji Birimi'ne başvuran 2 bin 323 gebeden isotretinoine maruz kalan 31'i takip edildi. Gebeliklerin 8'i sonlandırılırken, devam eden 23 gebeliğin 16'sı sağlıklı canlı doğumla sonuçlandı ve bu doğumlarda majör doğumsal kusur görülmedi. Bununla birlikte 6 rahim içi ölüm de kaydedildi. Araştırmacılar, elde edilen sonuçların isotretinoinin gebelikte güvenli olduğu anlamına gelmediğini, ilaca maruz kalan her gebelik için bireysel risk değerlendirmesi yapılması gerektiğini vurguladı.

Dolayısıyla “İlaç kullanıldı, kesin olarak bebekte sorun oluşur” yaklaşımı da “Birkaç doz alındıysa risk yoktur” yaklaşımı da bilimsel açıdan yeterli bir çerçeve sunmuyor. Maruziyetin zamanı, dozu, gebelik haftası ve klinik değerlendirme birlikte ele alınıyor.

“Bir ay kuralı” neden önemli?

Isotretinoin tedavisi sona erdiğinde en çok sorulan sorulardan biri şu: “Ne zaman hamile kalabilirim?” Güncel öneriler, gebelik planlamadan önce en az “bir ay beklenmesi” yönünde. Isotretinoinin gebelik açısından güvenli kabul edilen bekleme süresine ilişkin literatürde bir aylık süre temel alınırken bazı kaynaklarda daha geniş güvenlik aralığı tartışılmış durumda.

Prof. Dr. Cem Dane de tedavinin tamamlanmasından sonra bir ay beklenmesini öneriyor. Bu nokta, toplumda yaygın olan “İlaç vücutta yıllarca kalıyor” düşüncesinden ayrılıyor. Isotretinoinin terminal eliminasyon yarı ömrü kısa olmakla birlikte, güvenlik amacıyla tedavi sonrasında belirli bir bekleme süresi uygulanıyor.

Prof. Dr. Dane, “İlaç vücutta yıllarca kalır, yıllarca hamile kalınmamalıdır” bilgisinin doğru olmadığını belirtiyor. Buna karşılık, “İlaç biter bitmez gebelik planlanabilir” düşüncesinin de doğru olmadığını vurguluyor. Bir aylık bekleme süresi tamamlanana kadar gebelikten korunmanın sürdürülmesi gerekiyor.

Kadın doğurganlığı konusunda veriler ne söylüyor?

Isotretinoin ve kadın doğurganlığı başlığında, gebelikteki teratojenik risk ile gelecekteki doğurganlık riskini birbirinden ayırmak gerekiyor. Prof. Dr. Cem Dane, tedavi tamamlandıktan ve güvenli bekleme süresi geçtikten sonra oluşan gebeliklerde isotretinoine bağlı kalıcı bir teratojenik risk beklenmediğini belirtiyor. Daha tartışmalı konu ise yumurtalık rezervi.

Anti-Müllerian hormon, yani AMH, yumurtalık rezervinin değerlendirilmesinde kullanılan göstergelerden biri. Isotretinoinin AMH, antral folikül sayısı ve yumurtalık hacmi üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar birbirinden farklı sonuçlara ulaştı. Yumurtalık rezervi konusunda araştırmalar ise birbirinden farklı sonuçlar ortaya koyuyor. 2015 yılında Hüseyin Aksoy ve arkadaşlarının 82 kadınla yaptığı çalışmada, 6 aylık isotretinoin tedavisinin ardından yumurtalık rezervini değerlendirmede kullanılan AMH düzeyi, antral folikül sayısı ve yumurtalık hacminde anlamlı düşüşler görüldü. Ancak aynı araştırma grubunun daha sonra yaptığı takipte, tedavinin bitiminden 12 ay sonra bu değerlerin başlangıç seviyelerine yaklaştığı bildirildi.

2022 yılında yayımlanan başka bir çalışmada ise 66 kadın düşük doz isotretinoin tedavisi aldı ve benzer ölçümler tedavi öncesi ile sonrasında karşılaştırıldı. Bu araştırmada AMH, yumurtalık hacmi ve antral folikül sayısında anlamlı bir değişiklik görülmedi.

Bu iki çalışma birlikte değerlendirildiğinde, isotretinoinin yumurtalık rezervini kalıcı olarak azalttığını söylemek için yeterli kanıt bulunmuyor. İlk çalışmada görülen düşüşlerin tedavi sonrasında zaman içinde toparlanması ve düşük doz tedaviyi inceleyen araştırmada anlamlı değişiklik saptanmaması, konunun daha geniş çalışmalarla araştırılması gerektiğini gösteriyor.

Prof. Dr. Cem Dane de bu ayrımı özellikle vurguluyor: “Isotretinoin'in Anti-Müllerian Hormon (AMH) seviyeleri ve antral folikül sayısı (AFC) üzerindeki etkisi literatürde tartışmalıdır.” Prof. Dr. Dane’ye göre bazı araştırmalarda tedavi sırasında geçici AMH düşüşleri bildirilirken, başka çalışmalarda standart dozlarda klinik açıdan anlamlı bir rezerv kaybı saptanmadı. Dolayısıyla mevcut veriler, isotretinoinin kadınlarda kalıcı kısırlığa yol açtığını söylemek için yeterli kanıt sunmuyor. Buna karşılık yumurtalık rezervi başlığında araştırmaların sürmesi gerekiyor.

Erkeklerde sperm konusu: Korkulan tablo bilimsel verilerle örtüşüyor mu?

Isotretinoin hakkındaki tartışmaların önemli bölümü kadınlar üzerinden yürütülse de erkek hastaların da merak ettiği bir soru var: “Bu ilaç sperm kalitesini bozar mı?” Üroloji ve Androloji Uzmanı Op. Dr. Semih Güleser, mevcut bilimsel verilerin isotretinoinin erkek doğurganlığı üzerinde belirgin ve kalıcı bir zarar gösterdiğini desteklemediğini belirtiyor. Op. Dr. Güleser, tedavi öncesi ve sonrası semen analizlerini karşılaştıran çalışmaların çoğunda sperm sayısı, hareketliliği ve morfolojisinde anlamlı bozulma görülmediğini aktarıyor.

Bu konuda 2026 yılında yayımlanan bir sistematik derleme ve meta-analiz de dikkat çekici sonuçlar ortaya koydu. Panunzio ve arkadaşlarının çalışmasında, isotretinoinin erkek üreme sistemi üzerindeki etkisini inceleyen 6 araştırmadan toplam 225 erkeğin verileri bir araya getirildi. Akne tedavisi gören erkeklerde sperm sayısı ve canlılığında küçük artışlar görülürken, sperm hareketliliği ve yapısında da olumlu yönde değişimler gözlendi ancak bu değişimler istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Araştırmacılar, mevcut verilerin isotretinoinin erkek üreme sistemine zarar verdiğini göstermediğini ancak çalışmaların sayısı ve kapsamı nedeniyle kanıtların kesinliğinin düşük-orta düzeyde olduğunu belirtti.

“Erkeklerde kesinlikle hiçbir üreme etkisi yoktur” demek yerine, mevcut çalışmaların kalıcı bir doğurganlık hasarı göstermediğini söylemek daha bilimsel bir çerçeve sunuyor. Testosteron konusunda da sonuçlar tamamen tek yönlü değil. Bazı araştırmalarda hafif düşüşler bildirilirken, bazı çalışmalarda anlamlı değişiklik bulunmuyor. Op. Dr. Güleser, ilacın meniye geçen miktarının çok düşük olduğunu ve isotretinoin kullanan erkeğin partnerinin gebeliğinde fetüs açısından bilinen bir risk bulunmadığını belirtiyor.

Cinsel işlev konusunda başka bir başlık açılıyor

Libido azalması, ereksiyon güçlüğü veya ejakülasyonla ilgili sorunlar isotretinoin kullanan erkeklerde bildiriliyor. Avrupa İlaç Ajansı, mevcut güvenlilik verilerini değerlendirerek erektil disfonksiyon ve libido azalmasını isotretinoin ürün bilgilerinde sıklığı bilinmeyen olası yan etkiler arasına ekledi.

Ancak bu, isotretinoin kullanan her erkekte cinsel işlev bozukluğu gelişeceği anlamına gelmiyor. Op. Dr. Semih Güleser, burada neden-sonuç ilişkisinin dikkatle araştırılması gerektiğini belirtiyor. “Doğru yaklaşım, şikâyeti ne hafife almak ne de hemen ilaca yüklemek; bu faktörleri tek tek değerlendirmektir” diyen Güleser, şikâyetin ne zaman başladığı, tedaviyle zamanlamasının örtüşüp örtüşmediği, kullanılan diğer ilaçlar, psikolojik durum ve hormonal sorunlar gibi etkenlerin birlikte değerlendirilmesi gerektiğini söylüyor.

Aknenin kişinin özgüveni ve sosyal yaşamı üzerindeki etkisi, depresif belirtiler, kullanılan antidepresanlar, finasterid gibi ilaçlar, alkol ve sigara kullanımı, hormonal bozukluklar ve tiroid hastalıkları cinsel işlev üzerinde etkili olabilir. Bu nedenle hastanın “İlacı kullanmaya başladıktan sonra oldu” demesi önemli bir klinik bilgi olsa da tek başına neden-sonuç ilişkisini kanıtlamıyor.

Op. Dr. Güleser, değerlendirmede zamanlamanın önemli olduğunu söylüyor: Şikâyet ne zaman başladı? Doz değişti mi? Tedavi sona erdiğinde geriledi mi? Başka bir ilaç veya yaşam değişikliği oldu mu? Sperm üretim döngüsünün yaklaşık 2,5-3 ay sürmesi nedeniyle sperm parametrelerinin kontrolü de tedavinin hemen ardından yapılmak yerine uygun süre geçtikten sonra değerlendiriliyor.

Şikâyetlerin tedavi sonrasında üç aydan uzun sürmesi, sabah ereksiyonlarının tamamen kaybolması, testiste ağrı veya kitle, menide kan görülmesi ya da çiftin bir yıl boyunca gebelik elde edememesi gibi durumlarda ürolojik değerlendirme öneriliyor.